Современные проблемы артериальной гипертонии. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: достижения и перспективы

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) - один из новых и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. Появившись в начале 90-х годов, они стремительно завоевывают место среди основных классов антигипертензивных препаратов.

БРА подавляют активность ангиотензина II, являющегося частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), наиболее изученной и одной из важнейших систем в регуляции артериального давления (АД). Установлено, что перепроизводство ренина и связанных с ним метаболитов, в первую очередь ангиотензина II, ведет не только к артериальной гипертонии (АГ), но и повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов.

Действие ангиотензина II на органы и клетки-мишени

Гладкомышечная клетка сосудов Вазоконстрикция, гипертрофия, гиперплазия
Эндотелий сосудов Продукция простагландинов, NO, эндотелина
Соединительная ткань сосудов Синтез межклеточного вещества (склерозирование)
Клубочковый слой надпочечников Секреция альдостерона
Мозговой слой надпочечников Выброс катехоламинов
Пучковый слой надпочечников Секреция кортизола
Почка Эмбриогенез (рецепторы AT1 и AT2) Нефросклероз
Юкстагломерулярные клетки
Мезангиальные клетки
Проксимальные трубочки Подавление выработки ренина
Мезангиальные клетки Сокращение
Проксимальные трубочки Реабсорбция натрия
Симпатические нейроны Выброс норадреналина
Какие преимущества дает избирательная блокада рецепторов типа AT1?

Предполагается, что благодаря изменениям метаболизма ангиотензинов, которые вносит назначение БРА, могут быть получены существенные преимущества в сравнении с неселективной блокадой, обеспечиваемой ингибиторами АПФ (ИАПФ).

БРА селективно предотвращают стимуляцию рецепторов AT1, с которыми связано большинство отрицательных эффектов ангиотензина II. В то же время положительные эффекты ангиотензина II должны сохраняться и даже потенцироваться, так как увеличившееся количество циркулирующего в крови не связанного с рецепторами AT1 ангиотензина II, вероятно, будет связываться с рецепторами типа AT2, стимуляция которых обеспечивает определенные эффекты, среди которых в первую очередь следует назвать антипролиферативные.

В случае с ИАПФ положительные эффекты ангиотензина II упускаются, поскольку вследствие значительного уменьшения его количества в циркулирующей крови происходит резкое уменьшение воздействия на рецепторы AT2.
Доказательства того, что блокада рецепторов AT1 подавляет пролиферацию клеток, а блокада рецепторов AT2 (с помощью экспериментальных соединений) усиливает клеточный рост, получены в опытах на культурах тканей. В этих же исследованиях одновременное подавление рецепторов AT1 и стимуляция рецепторов AT2 оказывало усиленное антипролиферативное действие, что звучит весьма обнадеживающе, учитывая потенциальную возможность получения указанного терапевтического эффекта с помощью БРА.

Доказаны ли органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II?

Да, и это было установлено сразу после синтеза первых представителей нового класса препаратов в экспериментах на животных. В исследовании Barone F. С. et al., 1999, проведенном на линии спонтанно гипертензивных крыс, предрасположенных к инсульту, животные получали либо плацебо, либо эпросартан. В первой группе показатель летальности через 6 недель составлял 50%, через 9 - 100%. В группе активного лечения через 18 недель все животные были живы, у них отсутствовали признаки поражения органов-мишеней - миокарда, головного мозга и почек, что позволило сделать заключение об органопротективном действии эпросартана.

Наличие каких еще благоприятных эффектов блокаторов рецепторов ангиотензина II можно считать доказанным?Одни из первых данных о достоинствах БРА касались их нефропротективных свойств. Гипертоническая нефропатия - одно из тяжелейших осложнений АГ, выходящее за пределы традиционного представления о нефроангиосклерозе.
Данные последних лет свидетельствуют о продолжающемся увеличении числа больных с поражением почек, что контрастирует с обнадеживающей информацией, полученной о значительном снижении смертности от других сердечно-сосудистых осложнений АГ, в первую очередь инсультов, в странах, где удалось добиться эффективного контроля АД у значительного числа больных. Кроме того, специфика кардиоренальных взаимоотношений такова, что поражение почек само является фактором риска смертности больных АГ. Продемонстрировано, что такие неблагоприятные признаки поражения почек, как повышение уровня креатинина и протеинурия, ассоциированы со значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и ухудшением прогноза.

Какова роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии поражения почек на фоне артериальной гипертонии?

Патологическая активация РААС в ответ на поражение ткани почек, ее ишемию приводит к повышению концентрации ангиотензина II в крови, подъему АД, внутриклубочковой гипертонии, нарушению проницаемости клубочкового фильтра с нарастанием протеинурии, активации процессов пролиферации, сопровождающейся отложением внеклеточного вещества в клубочках и интерстиции, и в конечном счете - утрате функциональной ткани почек и прогрессированию почечной недостаточности.

ИАПФ, нарушающие работу РААС, в последние годы зарекомендовали себя какнефропротективные препараты. Однако по мере накопления положительного опыта применения ИАПФ стали очевидны их нежелательные свойства. Помимо широко известных сухого кашля (у 5-25% больных), сыпи (3-5%) и ангионевротического отека (0,1%), в нефрологии огромное значение имеют специфические почечные осложнения терапии ИАПФ: резкое падение скорости клубочковой фильтрации, сопровождающееся повышением уровня креатинина сыворотки, гиперкалиемия. Предрасполагающими факторами усугубления имеющегося нарушения функции почек являются атеросклероз почечных артерий, застойная сердечная недостаточность, гипотония и гиповолемия (в том числе состояние после длительной предшествующей терапии диуретиками).

Другой проблемой оказались недостаточная чувствительность и развитие толерантности к ИАПФ у части больных. Эти явления, вероятно, объясняются усилением синтеза ангиотензина II альтернативным путем (без участия АПФ) посредством химазы и химазоподобных ферментов, а также полиморфизмом гена АПФ.

Что известно о нефропротективных свойствах блокаторов рецепторов ангиотензина II?

Препараты этого класса, более эффективно и специфично подавляя РААС, блокируют действие ангиотензина II независимо от пути его образования и не вызывают накопления брадикинина. С последним связывается не только сопровождающее применение ингибиторов АПФ развитие сухого кашля, но также и снижение скорости клубочковой фильтрации, поскольку в эксперименте одновременное назначение антагониста брадикинина предотвращало это осложнение. В сравнении с ИАПФ, применение БРА сопровождается менее выраженным повышением уровня креатинина. Показана высокая эффективность и безопасность БРА при реноваскулярной АГ.

В нефрологии важными достоинствами БРА являются сохранение постоянной концентрации и равномерное антигипертензивное действие при однократном приеме, отсутствие привыкания, преимущественно печеночный путь выведения. Предполагается, что рост концентрации (по механизму обратной связи) ангиотензина II и продуктов его деградации оказывает благоприятное действие на почечную гемодинамику (вазодилатирующий эффект в отношении афферентных артериол клубочков), стимулирует натрийурез и подавляет прогрессирование нефросклероза (замедляет пролиферацию фибробластов, клеток мезангия, усиливает апоптоз).

Подтверждены ли указанные благоприятные почечные эффекты блокаторов рецепторов ангиотензина II в клинических исследованиях?
Проведено несколько крупных контролируемых исследований, в которых убедительно показано, что БРА эффективно противостоят прогрессированию поражения почек.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании RENAAL было изучено влияние лосартана на прогрессирование нефропатии у 1513 больных сахарным диабетом II типа. Отмечено, что за время наблюдения (в среднем 3,5 года) в группе лосартана, в сравнении с плацебо, отмечалось не зависимое от антигипертензивного эффекта благоприятное действие препарата, выражавшееся в снижении протеинурии на 35%, риска удвоения исходного уровня креатинина - на 25%, развития терминальной ХПН - на 28%

В двойном слепом, проспективном, рандомизированном исследовании IDNT были изучены нефропротективные свойства ирбесартана у 1715 больных сахарным диабетом II типа и поражением почек. Эффекты препарата в дозе 300 мг сравнивались с действием амлодипина 10 мг и плацебо в течение в среднем 2,6 лет. Было выяснено, что частота достижения конечных точек при применении ирбесартана в целом была на 20% ниже, чем в группе плацебо, и на 23% ниже, чем в группе амлодипина. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина был ниже, чем в указанных группах соответственно на 33% и 37%, а риск развития терминальной ХПН - на 23%. При этом нефропротективный эффект ирбесартана в IDNT, как и у лосартана в исследовании RENAAL, не зависел от уровня АД.

В другом двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с применением ирбесартана IRMA-2 у 590 больных АГ и сахарным диабетом II типа было зарегистрировано значительное дозозависимое снижение частоты развития микроальбуминурии (конечной точки исследования), независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений (рис. 9): в группе плацебо таких больных оказалось 14,9%, в группе ирбесартана 150 мг - 9,7%, ирбесартана 300 мг - 5,2%. Снижение риска развития диабетической нефропатии проявлялось независимо от антигипертензивного эффекта препарата.
Сходные данные о предотвращении прогрессирования микроальбуминурии были получены при использовании валсартана у больных с сахарным диабетом II типа и нефропатией в исследовании MARVAL.

Каковы перспективы применения блокаторов рецепторов ангиотензина II при нарушении функции почек?
Учитывая подтвержденную эффективность применения лосартана, ирбесартана и валсартана в плане замедления прогрессирования явлений поражения почек, лекарственные средства данного класса могут быть препаратами выбора у больных с нефропатией как на фоне АГ, так и с нормальным АД, - при сахарном диабете II типа . Особое значение приобретают БРА у пациентов с непереносимостью ИАПФ.
В то же время необходимо отметить, что все указанные исследования проведены у больных с поражением почек на фоне сахарного диабета II типа, в то время как у больных с недиабетическими нефропатиями (например, хроническим гломерулонефритом) подобных исследований проведено не было, поэтому информация о благоприятных эффектах изученных препаратов не может быть автоматически перенесена на таких пациентов.

1.14. Характерны ли для блокаторов рецепторов ангиотензина II нежелательные почечные эффекты, встречающиеся при назначении больным с нарушенной функцией почек ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента?

При изучении безопасности применения валсартана в сравнении с плацебо в группе больных с уровнем креатинина сыворотки 150-600 ммоль/л (n=56) повышение уровня креатинина, потребовавшее отмены препарата, было зарегистрировано в 2 случаях в группе БРА II и в 1 случае в группе плацебо.

По данным исследования ELITE, в котором 722 пожилых больных с сердечной недостаточностью получали лосартан или каптоприл, было отмечено, что лосартан в целом лучше переносился больными. В упоминавшемся исследовании RENAAL переносимость лосартана также была сравнима с плацебо.

Частота гиперкалиемии при назначении БРА была невысока в нескольких исследованиях. Так, в исследовании VAL-K у больных с нормальной и умеренно сниженной функцией почек в группе лизиноприла отмечено достоверное повышение уровня калия, в то время как в группе валсартана изменение этого показателя было незначительным. В исследовании Navar L et al, 1999, было показано, что лосартан нарушает реабсорбцию калия за счет воздействия на проксимальные канальцы почек. В исследовании эпросартана повышение уровня калия регистрировалось крайне редко - менее чем у 0,2% больных.

Таким образом, данные, полученные в отношении БРА, свидетельствуют о том, что несмотря на практическое отсутствие побочных эффектов, в частности, со стороны почек, при нарушении их функции легкой и среднетяжелой степени, при назначении препаратов больным с выраженной ХПН необходима осторожность.

Каковы возможности комбинированной терапии с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертонии?

Совместное применение БРА и ИАПФ с целью контроля АД продолжает обсуждаться. Представляется перспективным достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и реализации других, независимых от уровня АД, положительных органопротективных эффектов. Назначение комбинации препаратов указанных классов представлялось оправданным, если на фоне применения препаратов других классов не удается достичь должного контроля АД.

Первый опыт совместного применения БРА и ИАПФ с целью контроля АД был получен Azizi M. et al., 1995. Позднее эти же авторы осуществили более крупное (177 пациентов с эссенциальной АГ) исследование, в котором было продемонстрировано достоверное дополнительное снижение АД в группе комбинированной терапии (лосартан 50 мг плюс эналаприл 20 мг) в сравнении с группой монотерапии лосарта-ном (на 3,2 мм рт. ст.) и эналаприлом (на 4,0 мм рт. ст.).

Еще большее по числу больных (6465) исследование было осуществлено Weir M. R. et al., 2001. Пациенты получали кандесартан в дозе 16-32 мг дополнительно к терапии, основанной на диуретиках, b-адреноблокаторах, ИАПФ и блокаторах кальциевых каналов. В данном исследовании не было зарегистрировано дополнительного антигипертензивного эффекта от комбинации БРА с ИАПФ в сравнении с комбинациями кандесартана с диуретиком или b-адреноблокатором.

При проведении исследования с использованием комбинированной терапии эпросартаном 150 мг и эналаприлом 10 мг у больных с эссенциальной АГ было продемонстрировано значительное снижение АД и улучшение почечного кровотока, которые не удавалось достичь на фоне монотерапии (Delles С. et al., 2002).

В целом, двойная блокада РААС представляется одним из возможных вариантов комбинированной антигипертензивной терапии, в то же время, на данный момент она представляется менее эффективной, чем другие известные комбинации (БРА и диуретик, БРА и b-адреноблокатор), поэтому может быть рекомендована только в случаях неконтролируемой АГ на фоне установленной гиперактивации РААС или недостаточной ремиссии нефропатии в условиях терапии только ИАПФ или БРА.

Существуют ли различия между отдельными представителями класса блокаторов рецепторов ангиотензина II?

Да, существуют. Во-первых, препараты различаются по химической структуре. Лосартан, ирбесартан, кандесартан и тазосартан являются бифениловыми производными тетразола, эпросартан и тел-мисартан - небифениловыми нететразоловыми соединениями, а валсартан имеет негетероциклическую структуру. В зависимости от наличия активного метаболита БРА разделяются на пролекарства (лосартан, кандесартан, тазосартан) и активные лекарственные вещества (валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан). По характеру взаимодействия с рецептором различают конкурентные (лосартан, тазосартан, эпросартан) и неконкурентные (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Выгодным аспектом применения БРА является преимущественно однократный прием в сутки, что несомненно способствует большей приверженности лечению и улучшению качества жизни больных.

Современные проблемы артериальной гипертонии. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: достижения и перспективы

Современные проблемы артериальной гипертонии. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: достижения и перспективы

Это что, лекция для студентов-заочников мединститута,

Укажите источник, из которого выдернута эта статья

Я всегда указываю источник.

все понятно и просто

это для специалистов.

Quote (binnick)
Шпалычу предупреждение за нарушение п. 4.1 Правил форума

Есть такие решения, когда тараканы аплодируют стоя!

???????
Я и не претендовала на новизну. Я употребляю БРА в качестве нефропротекции. Нашла статью, затрагивающую эту тему, на форуме в renoprotection ничего не нашла - и повесила.

На Кардиосайте есть еще статьи о применении БРА ,в т. ч.для нефрологических пациентов

Постараюсь собрать в этом журнале сведения и ссылки необходимые для эффективной нефропротекции
Просмотрел более тысячи абстрактов относящихся к нефропротекции,многие статьи разбирал подробно..
Мотивы: помочь тем немногим ищущим большее ,чем стандартный ответ нефролога.

описать синергическую схему(иапф+/бра+тиазидный диуретик/индапамид)(+)
подчеркнуть критичность ограничения соли(+)
систематические ошибки врачей в назначениях и рассуждениях
главная систематическая ошибка-таргетирование А/Д ,а не суточной протеинурии(+)
эндотелий-тромбоцит
лечение основного заболевания,
область применения и возможности нефропротекции

Бука-Бяка, спасибо за статью.
В одной из книг по ХПН по-моему автор Земченкова тоже написано, что с целью нефропротекции лучше применять БРА чем иАПФ, так как у препаратов БРА меньше побочных эффектов. У нас же нефрологи в республике всем ХПН-кам прописывают иАПФ и всем практически - диратон.

оптимальными являются блокаторы рецепторов ангиотензина как пре-
параты с наилучшей переносимостью; в меньшей степени – ингибито-
ры АПФ (имеющие некоторые специфические побочные эффекты) и
некоторые другие лекарства.

При наличии показаний к использованию ИАПФ, но присутствии выраженных нежелательных явлений, можно думать о назначении препарата класса БРА.