Опубликовано в журнале:
Медицинский совет »» №11-12 2010

Е.В.Захарова, к.м.н., зав. отделением нефрологии ГКБ им. С.П.Боткина, Москва

ХПН — симптомокомплекс, обусловленный прогрессирующей утратой массы действующей паренхимы почек. Термин ХПН охватывает весь диапазон необратимого снижения функции почек. В отечественной литературе принято выделять консервативно-курабельную и терминальную стадию ХПН. В терминальной стадии ХПН (тХПН) эффективна только заместительная почечная терапия (ЗПТ) — программный гемодиализ, постоянный перитонеальный диализ или трансплантация почки, причем смертность среди больных с тХПН составляет 22% в год.

Актуальность проблемы и основные задачи.
Количество больных с ХПН постоянно растет. Так, популяция больных, получающих ЗПТ, увеличилась с 500 000 в 1990 г. до почти 2 млн человек к 2010 г., а количество больных с консервативнокурабельной стадией ХПН превышает популяцию тХПН более чем в 50 раз. В последние годы в литературе появились упоминания об «эпидемии» и даже о «пандемии» ХПН. При этом проблема ХПН, на первый взгляд кажущаяся сугубо специальной, «нефрологической», является мультидисциплинарной, и это особенно ярко видно на примере сахарного диабета и диабетической нефропатии.

В настоящее время проблема сахарного диабета рассматривается как глобальная угроза здоровью населения во всем мире — в 2007 г. было зарегистрировано 246 млн больных с сахарным диабетом, а к 2025 г. ожидаемое количество больных может достичь 380 млн. В 2006 г. Генеральная Ассамблея ООН приняла резолюцию, в которой назвала сахарный диабет международной проблемой здравоохранения.

В настоящее время сахарный диабет является ведущей причиной развития тХПН как в развитых, так и в развивающихся странах — он является основным заболеванием у 20—40% больных, впервые начинающих ЗПТ. В настоящее время наиболее частой причиной развития тХПН, помимо сахарного диабета, считаются сосудистые нефропатии, и лишь затем следуют гломерулярные болезни, кистозные и тубулоинтерстициальные заболевания.

Скрининг
С учетом этиологических факторов (см. табл. 1) ежегодному скринингу для выявления ХБП и оценки стадии ХБП подлежат пациенты с наиболее значимыми факторами риска:

сахарным диабетом;
атеросклерозом (с поражением коронарных, мозговых, периферических сосудов, аорты);
артериальной гипертензией;
хронической сердечной недостаточностью;
хроническим использованием нефротоксических препаратов (НПВС, иАПФ, БРА, литий, ингибиторы кальцинейрина);
системными заболеваниями с возможным вовлечением почек (СКВ, миелома);
мочекаменной болезнью, хроническими нарушениями уродинамики;
отеками неуточненного генеза;
гематурией неуточненного генеза;
ранее установленной ХБП.
Скрининговое обследование включает в себя общий анализ мочи, контроль АД и определение рСКФ. Следует отметить, что скринингу подлежат все пациенты групп риска, в т.ч. не имеющие патологии в анализах мочи и структурных и морфологических изменений в почках.

Нефропротекция
Прогрессирование ХБП происходит при любом основном заболевании, и хотя темпы его во многом зависят от характера основного заболевания (тубулоинтерстициальные заболевания прогрессируют медленнее, чем гломерулярные) и его активности, само прогрессирование обусловлено преимущественно гемодинамическими и метаболическими факторами. Факторы прогрессирования традиционно делятся на модифицируемые и немодифицируемые (табл. 4). При этом часть модифицируемых факторов (анемия, гиперфосфатемия, ацидоз) связана собственно с ХПН. Для оценки факторов прогрессирования и определения возможности его замедления необходимо установить причину ХБП:

уточнить анамнестические данные: системное заболевание (сахарный диабет, СКВ, миелома), мочекаменная болезнь, обструкция мочевых путей, семейный и лекарственный анамнез;
оценить уровень АД, волемический статус, признаки атеросклероза, воспалительного заболевания, пальпируемый мочевой пузырь и т.д.;
провести обследование (анализы мочи и крови, УЗИ мочевой системы), при необходимости — биопсию почки; определить возможность специфического лечения/вмешательства.

Протеинурия
Протеинурия может быть следствием основного гломерулярного заболевания или результатом повышения внутриклубочкового давления по мере умень- шения массы действующих нефронов на фоне ХБП. Сама по себе протеинурия является фактором, влияющим на прогрессирование ХБП. Помимо прямого повреждающего действия альбумина и связанных с ним факторов на клетки эпителия проксимальных канальцев значение имеют также возникающие в ответ на протеинурию изменения:

локальный синтез провоспалительных цитокинов и рекрутирование воспалительных клеток в интерстиций;
образование профибротических факторов, ведущих к фиброзу интерстиция;
трансдифференциация клеток канальцевого эпителия в фибробласты.

Протеинурия также является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Воздействие на протеинурию является основным компонентом нефропротективной стратегии. Целевым является снижение протеинурии до 0,3 г/сут и менее. Для этого назначаются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в максимально переносимой дозе. Следует подчеркнуть, что в данном случае речь идет именно о нефропротективном воздействии на протеинурию независимо от основного заболевания. При гломерулонефритах, системной красной волчанке, васкулитах, амилоидозе по соответствующим показаниям проводится патогенетическая терапия, направленная на контроль основного заболевания.

Артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия может быть как причиной, так и следствием ХБП. В любом случае уровень АД подлежит жесткому контролю, поскольку плохо контролируемая гипертензия ведет к более быстрому снижению почечной функции и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Целевые значения АД у больных с ХБП зависят от наличия протеинурии и основного заболевания:

больные без протеинурии:
начинать терапию при АД 140/90 мм рт.ст.;
целевое АД 130/80 мм рт.ст.;
больные с протеинурией:
начинать терапию при АД 130/80 мм рт.ст.;
целевое АД 120/75 мм рт.ст.;
больные с сахарным диабетом:
целевое АД 120/75 мм рт.ст.

При выборе лекарственных препаратов следует иметь в виду, что в большинстве случаев для достиже- ния целевых уровней АД потребуется ≥3 препаратов. Для коррекции АД при ХБП используют следующий алгоритм:

ограничение потребления поваренной соли (обязательное условие);
применение иАПФ;
применение петлевых диуретиков (фуросемид);
добавление БРА при недостаточном контроле протеинурии;
применение недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов;
применение β-адреноблокаторов;
применение препаратов центрального действия;
применение α-адреноблокаторов;
применение спазмолитиков.

Поскольку проведение нефропротективной терапии подразумевает применение иАПФ и/или БРА как для контроля протеинурии, так и для контроля АД, необходимо отметить, что назначение этих препаратов противопоказано при стенозе почечных артерий, тяжелом нефроангиосклерозе, гиперкалиемии, выраженной дегидратации, тХПН. При отсутствии противопоказаний применение этих иАПФ и БРА в максимально переносимой дозе требует контроля креатинина и калия крови перед назначением препарата и через 5—7 дней, а затем титрования дозы.

Другие факторы
У пациентов с ХБП рекомендуется проводить лечение дислипидемии с применением статинов, даже если отсутствуют другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Больным следует рекомендовать отказаться от приема НПВС, курения, снижения веса (при ожирении). С особой осторожностью следует применять рентгеноконтрастные йодсодержащие вещества. Факторами риска развития контраст-индуцированной нефропатии являются ХБП 2-й и более стадии, пожилой возраст, дегидратация, сахарный диабет.

Ведущую роль в замедлении прогрессирования ХБП и профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом играет жесткий контроль гликемии. Критерием служит уровень гликозилированного гемоглобина (HbAIC), который не должен превы- шать 7,5% у больных, получающих инсулин, и 6,5% у больных, получающих таблетированные сахаропонижающие препараты. Пациентов с уровнем рСКФ<60 мл/мин необходимо перевести на лечение инсулином.

Также необходимо осуществлять контроль уровня фосфора крови, ацидоза и проводить лечение анемии (см. раздел «лечение осложнений»).

У всех пациентов с ХБП начиная с ранних стадий повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 5). В течение 10 лет от сердечно-сосудистых осложнений погибают, не дожив до развития конечной стадии заболевания почек (тХПН), 65% больных с рСКФ<60 мл/мин. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих ЗПТ, в 20 раз выше, чем в общей популяции, а уровень смертности от них достигает 40%. Воздействия, направленные на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, во многом совпадают с уже рассмотренной выше нефропротективной стратегией:

изменение образа жизни: отказ от курения, физические упражнения, борьба с ожирением;
строгий контроль АД;
контроль липидов;
контроль гликемии (при диабете);
назначение низких доз Аспирина (75 мг/сут).

Лечение осложнений ХБП
Начиная с 3-й стадии ХБП необходимо проводить диагностику и лечение осложнений, наиболее распространенными из которых являются анемия, минерально-костные нарушения, ацидоз и гиперкалиемия.

Анемия является фактором риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 4, 5). Причиной ренальной анемии является уменьшение синтеза эритропоэтина по мере снижения массы действующей паренхимы почек. К анемии могут также привести следующие причины:

дефицит железа (выявляется у 40% больных с ХБП);
кровопотери;
дефицит фолатов;
дефицит В12;
гемолиз;
миелома;
миелодиспластический синдром;
хроническое воспаление.

При уровне гемоглобина <110 г/л необходимо исследовать (или оценить косвенно по объему эритроцитов) наличие дефицита фолатов и В12 (и назначить соответствующие препараты при необходимости) и определить уровень сывороточного железа крови, ферритина, трансферрина и количество гипохромных эритроцитов. При уровне ферритина <100 мг/дл пациентам с ХБП 3—4-й стадии назначают препараты железа внутрь (глюканат железа — Тотема, сульфат железа — Ферро-Фольгама, Сорбифер, Тардиферон в дозе 200 мг/сут в пересчете на элементарное железо) или внутривенно (при необходимости одновременного приема фосфат-связывающих препаратов, плохой переносимости или неэффективности пероральных препаратов).

Среди препаратов железа хорошо зарекомендовал себя комбинированный антианемический препарат Тотема, содержащий комплекс эссенциальных микроэлементов: железо, марганец, медь, прямо или косвенно влияющих на процессы гемопоэза и эритропоэза в организме. Глюконат железа - основной в количественном отношении компонент Тотемы хорошо усваивается в желудочно-кишечном тракте за счет быстрого и обширного контакта с абсорбирующей поверхностью кишечных ворсинок. Глюконат одновременно является эффективным стимулятором абсорбции железа и предохраняет мембраны клеток слизистой оболочки кишечника от повреждений из-за свободнорадикальных реакций. Таким образом, глюконат, проявляя себя как эффективный стимулятор абсорбции и антиоксидант, в конечном итоге улучшает переносимость данного препарата больными, снижая количество побочных эффектов от его применения. Медь, являясь синергистом железа, способствует его лучшему усвоению в желудочно-кишечном тракте. Наличие меди является важнейшим условием окисления железа из двухвалентного в трехвалентное для связывания его трансферрином. Дефицит меди сопровождается стойкой гипохромной анемией, резистентной к лечению только препаратами железа. Марганец, входящий в состав Тотемы, служит кофактором многих мультиферментных систем, детерминирующих важнейшие биологические и физиологические процессы в организме, а именно синтез нуклеиновых кислот, метаболизм различных гормонов, синтез функционально способных молекул гемоглобина.

Для внутривенного введения используются сахарат железа (Венофер по 100 мг 2 раза в неделю) или глюконат железа (Феррлецит). Контроль эффективности терапии препаратами железа осуществляется по уровню ферритина (целевой уровень 150—500 мг/дл), содержанию гипохромных эритроцитов (целевой уровень <10%) и насыщению трансферрина (целевой уровень >20%).

Назначение эритропоэз-стимулирующих средств в условиях исходного дефицита железа или при отсутствии восполнения запасов железа бесполезно. При нормальных показателях обмена железа и уровне гемоглобина <100 г/л больным с ХБП 3—4-й ста- дии показано назначение эпоэтина-α (Эпрекс) или эпоэтина-β (Рекормон) в дозе 80—120 МЕ/кг в неделю подкожно (недельная доза должна быть разделе- на на 2—3 инъекции). Стандартная дозировка — по 2 000 МЕ × 3 раза в неделю. Возможно назначение препаратов пролонгированного действия подкожно — дарбэпоэтина-α (Дарбэпоэтин), дозировка 0,45 мг/кг в неделю, вводится 1 раз в неделю, или метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин-β (Мирцера) в дозе 0,6 мг/кг, вводится 1 раз в 2 недели. Назначение эритропоэз-стимулирующих средств требует контроля уровня гемоглобина и АД (в начале лечения — еженедельного), контроля запасов железа и коррекции дозы препаратов. Целевой уровень гемоглобина составляет 120 г/л; повышение уровня гемоглобина >140 г/л недопустимо.

Минерально-костные нарушения при ХБП (МКН- ХБП) обусловлены нарушением экскреции фосфатов и нарушением гидроксилирования витамина Д в почках, что ведет к гипокальциемии. Гиперфосфатемия и гипокальциемия стимулируют синтез и высвобождение паратиреоидного гормона (ПТГ) и способствуют развитию вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). Гиперфосфатемия и ВГПТ являются факторами риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 4, 5). В связи с этим начиная с 3-й стадии ХБП необходимо не реже чем раз в год исследовать уровень кальция, фосфора и ПТГ, чтобы своевременно начать терапию. Основная цель лечения — поддержание нормального уровня кальция и фосфора крови, уровня ПТГ, нормального для данной стадии ХБП (табл. 6), нормального метаболизма костной ткани и предотвращение гиперплазии паращитовидных желез. Стандартные подходы к лечению МКН-ХБП подразумевают:

снижение уровня фосфатов крови:
ограничение потребления фосфора с пищей;
применение фосфат-связывающих препаратов;
повышение уровня кальция крови:
применение солей кальция (карбоната кальция — является также фосфат-связывающим препаратом);
применение аналогов витамина Д;
подавление синтеза ПТГ:
применение кальцимиметиков;
паратиреоидэктомия.

Карбонат кальция назначают в дозе 2—3 г/сут, при наличии противопоказаний (высокий уровень кальция крови) рекомендуется назначать севеламер (Ренагель) по 800—2400 мг 3 раза в день во время еды.

Аналоги витамина Д — кальцитриол (Рокальтрол), альфакальцидол (Этальфа, Альфа Д3-Тева, Оксидевит) назначают в дозе 0,25 мкг/сут, при необходимости доза может быть повышена до 0,5—1,0 мкг/сут. Назначение кальцитриола и альфакальцидола требует контроля уровня кальция, фосфора и ПТГ крови во избежание развития гиперкальциемии и избыточного подавления секреции ПТГ. При гиперкальциемии назначение кальцитриола и альфакальцидола противопоказано, целесообразно назначе- ние парикальцитола (Земплара) в дозе 1—2 мкг/сут в зависимости от уровня и под контролем ПТГ.

Показаниями к проведению паратиреоидэктомии является возникновение аденом паращитовидных желез на фоне ВГПТ при уровне ПТГ более 500 пг/мл. Альтернативой паратиреоидэктомии считаются кальцимиметики. Кальцимиметики связываются с кальциевыми рецепторами паращитовидных желез, благодаря чему синтез ПТГ снижается и уровень кальция крови понижается. В настоящее время кальцимиметики применяются преимущественно у больных на диализе и лишь в исключительных случаях при ХБП 4-й стадии.

Гиперкалиемия, ацидоз. Гиперкалиемия обусловлена нарушением экскреции калия почками и может усугубляться на фоне применения иАПФ и БРА. Для предупреждения гиперкалиемии рекомендуется ограничить употребление калийсодержащих продуктов, назначить петлевые диуретики (фуросемид в дозе не менее 160 мг/сут), отменить антагонисты альдостерона, контролировать дозировки иАПФ и БРА, корректировать ацидоз. В зависимости от уровня калия крови при гиперкалиемии рекомендуется проведение следующих мероприятий:

калий 5,5—6,0 ммоль/л — ограничение калийсодержащих продуктов в пище, лекарственный анамнез, плановый контроль калия крови;
калий 6,1—6,5 ммоль/л — отмена иАПФ и БРА, исключение калийсодержащих продуктов, экстренный контроль калия крови;
калий >6,5 ммоль/л — экстренная госпитализация.

Метаболический ацидоз при ХБП обусловлен нарушением экскреции аммония, что ведет к снижению секреции водородного иона и дефициту бикарбоната в сыворотке крови. Ацидоз усиливает костные нарушения при ХБП и гиперкалиемию, вызывает гиперкатаболизм. Для ранней и адекватной коррекции ацидоза и поддержания сывороточного бикарбоната на уровне 22 мэкв/л назначают бикарбонат натрия в дозе 0,5—1,5 г 2 раза в сутки. При усугублении артериальной гипертензии вследствие высокой нагрузки натрием показано добавление петлевых диуретиков (фуросемида).

Диета и питание при ХБП. Важную роль в лечении больных с ХБП играет сбалансированная диета. Планируя рекомендации по питанию, необходимо оценить нутриционный статус больного (провести опрос, произвести общую оценку, оценить антропометрические показатели и уровень сывороточного альбумина). Для соблюдения водно-солевого баланса необходимо:

ограничение потребления поваренной соли — не более 5 г/сут: исключить подсоленные продукты (консервы, соления, копчения, сыр, мясную гастрономию, соусы);
ограничение потребления жидкости (при ХБП 4-й стадии это необходимо для предупреждения гипергидратации);
ограничение калия — исключить бананы, виноград, сухофрукты, ананасы, фруктовые соки, картофель, помидоры, кукурузу, грибы, шоколад;
ограничение фосфатов (при любом повышении ПТГ или при уровне фосфора >1,5 ммоль/л) — ограничить/исключить молоко и кисломолочные продукты, сыр, мороженое, шоколад, пиво, колу, субпродукты, бобовые, орехи, цельнозерновые продукты, крупы;
достаточное потребление углеводов и полиненасыщенных жиров за счет сахара, варенья, мармелада (энергетическая ценность пищевого рациона должна составлять 30—35 ккал/кг/сут). При сахарном диабете сочетание диабетической и почечной диеты создает дополнительные трудности, однако необходимо помнить — пациент не должен голодать.