Беременность после трансплантации почки: вопросы для обсуждения

Введение

Женщины с ХПН страдают снижением либидо (сексуального влечения), анавуляторными вагинальными кровотечениями или отсутствием менструаций, или высоким уровнем пролактина. На диализе либидо сокращается больше и снижается вероятность частых оргазмов. Зачатие при нахождении на диализе у женщин-редкое явление. Оно возможно не более чем у одной из 200 пациенток.

Способность к деторождению у женщин обычно восстанавливается с пересадкой почки. Наступление беременности происходит в 12% у женщин детородного возраста (первородящих). Успешная беременность превышает 90% после первого триместра. Восстановление способности в деторождению менее возможно у женщин, перенесших трансплантацию в конце детородного возраста. Первое успешное разрешение беременности произошло у реципиента с пересаженной почкой от сестры-близнецы в 1958 году. С этого времени были сотни успешных беременностей у реципиентов с пересадкой почки.

Влияние беременности на функции трансплантата

Беременность является причиной увеличения СКФ. В теории, это может привести к гиперфильтрации и гломерулосклерозу. Однако, гиперфильтрация при беременности связана повышением плазмотока без сопупутствующего повышения внутриклубочкового давления. не уверена в своем правильном переводе
У пациентов, принимающих циклоспорин, дисфункция трансплантата после беременности наблюдалась повышением уровня креатинина в сыворотке крови и снижением уровня прежних доз циклоспорина, применяемых до зачатия (?). В общем, у большинства изучаемых пациентов, беременность не являлась причиной больших и необратимых проблем функций трансплантанта, если трансплантат стабильно функционировал (работал) до наступления беременности.

Иммуносупрессия во время беременности

В настоящее время мы обладаем ограниченным количеством информации относительно возможной токсичности и тератогенности иммуносупрессивных препаратов, не смотря на то, что наше знание в последнее время увеличивается за счет того, что большее количество пересаженных беременных женщин поддерживается иммуносупрессивной терапией.

Глюкокортикоиды

В обльшинстве случаев были использованы глюкокортикоиды короткого действия: преднизон, преднизолон и метилпреднизолон. Радиоизотопный (?) преднизон и преднизолон могут проникать в плаценту, но соотношение концентрации в материнской крови к концентрации в пуповинной крови приблизительно 10:1. Иногда у младенцев трансплантированных пациентов описываются случаи надпочечниковой недостаточности и гипоплазии тимуса (вилочковой железы), но эти проблемы маловероятны. Если доза преднизона менее 15 мг. Также были описаны случаи волчьей пасти или олигофрении у людей после кортикостероидного exposure (отмены глюкокортикоидов?). Стероиды могут быть причиной увеличения случаев преждевременного разрыва мембраны у трансплантированных пациентов. Также они могут обострять гипертензию у матери. Дозы преднизона выше 20 мг в день связаны с серьезными инфекциями у матери. Отмена стероидов (?) в случае необходимости, не противопоказана даже во время беременности.

Азатиоприн

Азатиоприн используется у многих трансплантированных реципиентов во время беременности. Изучение радиоактивной метки показало, что 64-93% азатиоприна, употребляемого матерями, проявляется в крови плода в качестве инертных метаболитов. У взрослых (матерей) азатиоприн метаболизируется в 6-меркатопурин. Отсутствующие в печени незрелого плода ферменты инозиновой пирофосфорилазы, нуждаются в конверсии, поэтому плод относительно защищен от эффектов препарата. В больших дозах (6 мг/кг), азатеоприн тератогенен для животных. При изучении людей, имеющих трансплантат почки, были изложены следующие явления (у их новорожденных): низкий вес при рождении, преждевременные роды, желтуха, синдром дыхательной недостаточности (асфиксия новорожденного), аспирация. Азатиоприн взаимодействует с дозой миелосупрессии плода, но лейкопения обычно не является проблемой в неонатальном возрасте (до 1 месяца?), если у матери уровень лейкоцитов (?) поддерживается на уровне более 7500/ mm3

Циклоспорин

Малое количество, либо отсутствие трансплацентарных изменений при применении циклоспорина у грызунов (?). В сравнении с противоречивыми сведениями о проникновении циклоспорина в человеческую плаценту. Изучение беременных крыс в целом показывает о том, что циклоспорин не влияет на органогенез, не смотря на некоторую возможность возникновения повреждений почечных проксимальных канальцевых элементов (?). Данные исследований людей показали, что применение циклоспорина было связано с низким весом при рождении и высоким уровнем (развития?) диабета у матери, гипертензией и почечной дисфункцией аллотрансплантата. Метаболизм циклоспорина проявляется в повышении в течении беременности и в терапевтических целях могут быть назначены большие дозы для поддержания уровня плазмы. Некоторые беременности, в течение которых женщины употребляли циклоспорин, были завершены предэклампсией (простите, не знаю, шо це таки). Циклоспорина увеличивает выработку тромбоксана и эндотелина, оба из которых связаны с патогенезом предэклампсии Мама дорогая, что это такое…). Из-за этого, некоторые медики предполагают, что дозы должны быть лимитированы до 2-4 мг/кг в день.

Такролимус

Недостаточно данных, описывающих эффект воздействия такролимуса на беременность. Среди 100 беременностей, 84 женщины принимали такролимус, из которых 27% имели почечный трансплантат, 68 завершились живорождением, 60% родов были преждевременными. Как и с циклоспорином, пациенты принимали такролимус при частом контролировании почечной функции и уровня лекарств (в крови). В течении беременности, печеночный фермент гистогематин Р450 мог быть запрещен (отменен), что могло привести к повышению уровня такролимуса в сыворотке крови. Поэтому дозы могут быть значительно снижены для предотвращения токсичности.

Микофенолата Мофетил

Работа основана на изучении животных, которая подтвердила повышение риска врожденных пороков или абортов у женщин, принимающих Микофенолата мофетил. Тем не менее, последнее исследование показало успешное использование ММФ в течение беременности. Потому что точные данные были ограничены на тот момент, когда мы не рекомендовали его использовать.

ОКТ3 и поликлональные антитела

ОКТ3 это иммуноглобулин G (IgG), который проникает в плаценту. В Национальном Регистре Беременных после Трансплантации имеются сведения о 5 женщинах, лечившихся с применением ОКТ3 во время беременности, из которых 4 беременности были сохранены. Влияние поликлональных антител на плод неизвестно, но компонент IgG вероятно проникает через плаценту.

Рекомендации по лечению
Все женщины детородного возраста должны консультироваться относительно возможной беременности и возможных рисков после трансплантации почки. Женщины, у которых нет иммунитета к краснухе должны сделать прививку от нее до трансплантации, потому что живая вакцина вируса противопоказана после трансплантации. Обычно женщины осведомлены, что надо подождать 1 год после трансплантации от живого донора и 2 года после трупной пересадки. Однако, ожидание более 5 лет может привести к ухудшению почечной функции после родов, которая не восстановится из-за постепенного ухудшения почечной функции в связи с хроническим отторжением.
Необходимо незамедлительно проконсультироваться по поводу контрацептивов после трансплантации, потому что овуляционный цикл может начаться в течение 1-2 месяцев после трансплантации при хорошей работе трансплантата. Рекомендуется использовать в качестве орального контрацептива эстроген-прогестерон в малых дозах. Риск возникновения инфекции от использования внутриматочных контрацептивов увеличивается у пациентов, находящихся на иммуносупрессии. Эффективность IUD (внутриматочных устройств) может понижаться из-за анти-воспалительного действия иммуносупрессивных препаратов.

Критерии, которые должны встречаться в идеале, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии для трансплантированных пациенток собирающихся забеременеть

Не менее 1 года после пересадки
Стабильная функция почек с креатинином <2 мг%
Отсутствие в анамнезе недавних эпизодов отторжения
АД <=140/90 mmHg при применении гипотензивных
Протеинурия <500 mg/day
Prednisone <=15 мг/сутки
Азатиоприн<=2 мг/кг/сутки
Циклоспорин<=4 мг/кг/сутки
Нормальные результаты УЗИ исследования трансплантата

Этот список основан на данных в ссылках 3, 11 и 20 списка литературы

Действия при гипертензии

Женщины, склонные к (легкой) гипертензии должны пристально наблюдаться врачом, должны быть предупреждены о признаках ранней предэклампсии и родить в 37 недель беременности (масло масляное получилось).

Антигипертензивные препараты, используемые во время беременности

-Метилдофа
Безопасность и эффективность подтверждена результатами нескольких случайных испытаний и 7,5 лет последующих исследований детей, рожденных матерями, принимавших метилдофу.

-Бета-блокаторы
Сердечно-сосудистые бета блокаторы, особенно атенолол и метапролол свидетельствуют о своей безопасности и эффективности на позднем сроке беременности, но в ранние сроки, либо в середине беременности отмечен замедленный рост плода. Неселективные бета блокаторы не должны использоваться из-за риска родовой деятельности (?).

-Гидралазин
Гидралазин безопасен и часто используется в качестве дополнительного лечения с метилдофой и бета блокаторами.

-Блокаторы кальциевых каналов
Нифедипин, никардипин и верапамил использовались в тяжелых случаях гипертензии при беременности. Не подтверждено, что они увеличивают риск развития каких-либо врожденных аномалий при использовании в первом триместре. Блокаторы кальциевых каналов могут усиливать эффекты гипотензии и нервно-мышечную блокаду магния, об этом надо не забывать, при использовании у женщин в виду возможного развития предэклампсии.

-Лабеталол
Лабеталол подтвердил свою эффективность как и метилдофа, но последующей информации о детях, рожденных матерями, использующих этот препарат, мало.

-АСЕ ингибиторы
Использование АСЕ ингибиторов в течение второго и третьего триместра может быть привести к серьезным неблагоприятным последствиям для эмбриона. Большинство из этих проблем связано с нарушениями у зародыша (?) и неонатальной почечной функцией, такими как олигогидрамнион, неонатальная анурия, почечная недостаточность и смерть. В целом роды проходят хорошо у женщих, которые на ранних сроках беременности перестали употреблять АСЕ ингибиторы. Дальнейший прием АСЕ ингибиторов противопоказан.

-Диуретики
Использование тиазидных диуретиков у женщин с хронической гипертензией, которые привыкли их употрелять, показывает, что, не смотря на это, рекомендуется прекратить их использование у женщин с предэклампсией (? Или из-за возможного развития предэклампсии?), из-за уменьшения интраваскулярного объема и малой плацентарной перфузии.

Действия при инфекции
Бактериальная

Инфекции мочевых путей наиболее распространенные бактериальные инфекции, встречается более, чем у 40% трансплантированных беременных реципиенток. Особенно распространены среди пациентов, у которых развита последняя стадия почечной болезни пиелонефрита. Эти женщины должны ежемесячно сдавать посев мочи, если выявлена бессимптомная бактериурия, пациента необходимо лечить в течение 2 недель, может быть лечить супрессивными дозами антибиотиков до конца беременности. Если необходимы инвазивные процедуры, такие как мониторинг плода со скальп электродами (?) или мониторинг внутриматочного давления, рекомендуются профилактические антибиотики. Выбор антибиотиков должен основываться на возможную токсичность, наносимую плоду. Пенициллины, которые не взаимодействуют с эукариотным метаболизмом, предпочитаемы другим антибиотикам.

Вирусные
Цитомегаловирус является наиболее часто встречающейся вирусной инфекцией после трансплантации, однако, если пациент переждет рекомендованное время после трансплантации, чтобы забеременеть, период пика риска инфекции ЦМВ будет пропущен.
Инфекция плода может быть диагностирована культивированием (анализом?) околоплодных вод. Ганцикловир является причиной врожденных дефектов у животных при использовании человеческой дозы дважды.
Инфекция простого вируса герпеса до 20 недель беременности является причиной для аборта. Положительная HSV шейки (матки?) является показанием к Кесареву сечению. Это может минимизировать риск неонатального герпеса. Ацикловир безопасен для беременных.
Новорожденному от HVS Ag-положительной матери необходима прививка против гепатита В в течение 12 часов после рождения и вакцина HBV в другой участок в течение 48 часов, следующих за прошлой инъекцией в 1 и 6 месяцев.
Комбинация иммуноглобулина и вакцины-защиты делается более, чем 90% младенцев.
Вертикальная передача гепатита С низка (менее 7%), исключая пациентов, инфицированных ВИЧ.

Схватки и роды

Для большинства женщин-реципиентов рекомендуется родоразрешение через естественные родовые пути. Кесарево сечение выполняется по стандартным акушерским показаниям. Необходимо позаботиться о предотвращении избытка жидкости и профилактике инфекции. Во время родов, инструментальное вмешательство должно быть минимизировано. Пациентки с почечной недостаточностью могут быть особенно подвержены риску задержки жидкости в связи с назначением окситоцина.
В перинатальном периоде, доза стероидов должна быть увеличена для защиты от родового стресса и предупреждения послеродового отторжения. Гидрокортизон, 100 мг каждые 6 часов во время схваток и родоразрешения. Кормление грудью не желательно пациентам, принимающим какие-либо иммуносупрессивные препараты. Измерение циклоспорина в крови у матери и в грудном молоке показало пропорцию молоко/материнская кровь = 0,84. Эти показатели могут быть токсичны для новорожденного. Такие же рекомендации даются для такролимуса и других иммуносупрессивных препаратов.

Заключение

Беременность не влияет отрицательно на продолжительность жизни аллотрансплантанта. Потому что итог беременности у трансплантированных женщин различается от такого же у женщин, находящихся на диализе, рекомендуется лечение последней стадии пациентов с заболеванием почек-трансплантация и ожидание пока функция почек не установится в течение 1-2 лет перед планированием беременности. Такое планирование беременности дает лучший шанс благоприятного исхода для матери и ребенка.

Correspondence and offprint requests to: Dr M. Lessan-Pezeshki, Shafa Clinic No. 87, Italy Avenue, Tehran, Iran. Email: lessanpezeshki@bmsu.ac.ir

1. Zingraff J, Jungers P, Pelissier C et al. Pituitary and ovarian dysfunction in women on hemodialysis. Nephron1982; 30: 149–153[Medline]
2. Toorians AWFT, Janssen E, Laan E et al. Chronic renal failure and sexual functioning: clinical status versus objectively assessed sexual response. Nephrol Dial Transplant1997; 12: 2654–2663[Abstract/Free Full Text]
3. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end stage renal disease. Am J Kidney Dis1999; 33: 235–252[ISI][Medline]
4. Diemont WL, Vruggink PA, Meuleman EJ et al. Sexual dysfunction after renal replacement therapy. Am J Kidney Dis2000; 35: 845–851[ISI][Medline]
5. Rizzoni G, Ehrich JHH, Broyer M et al. Successful pregnancies in women on renal replacement therapy: report from the EDTA registry. Nephrol Dial Transplant1992; 7: 279–287[Abstract/Free Full Text]
6. Sturgiss SN, Davison JM. Effect of pregnancy on long term function of renal allografta. Am J Kidney Dis1992; 19: 167–172[ISI][Medline]
7. Murray JE, Reid DE, Harrison JH et al. Successful pregnancies after human renal transplantation. N Engl J Med1963; 269: 346
8. Davison JM. Pregnancy in renal allograft recipients: prognosis and management. Ballier Clin Obstet Gynecol1987; 1: 1027–1045[Medline]
9. Baylis C. Glomerular filtration and volume regulation in gravid animal models. Ballier Clin Obstet Gynecol1994; 8: 235–264[ISI][Medline]
10. Armenti VT, Ahlswede KM, Ahlswede A et al. Variables affecting birthweight and graft survival in 197 pregnancies in cyclosporine treated female kidney transplant recipients. Transplantaion1995; 59: 476–479
11. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Philip LZ, McGrory CH, Cosci LA. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) outcome of pregnancy after transplantation. Clin Transplant2000; 123–134
12. Beitins IZ, Bayard F, Ances IG et al. The transplacental passage of prednisone and prednisolone in pregnancy near term. J Pediatr1972; 81: 936–945[ISI][Medline]
13. Penn I, Makowski EL, Harris P. Parenthood following renal transplantation. Kidney Int1980; 18: 221–223[ISI][Medline]
14. Chabria S. Aicardi's syndrome: are corticosteroids teratogens? Arch Neurol1981; 38: 70[Abstract/Free Full Text]
15. Sarikoski S, Seppala M. Immunosuppression during pregnancy: transmission of azathioprine and its metabolites from the mother to the fetus. Am J Obstet Gynecol1973; 115: 1100[ISI][Medline]
16. Davison JM, Dellagrammatika SH, Parkin JM. Maternal azathioprine therapy and depressed haemopoiesis in the babies of renal allograt patients. Br J Obstet Gynecol1985; 92: 233–239[ISI][Medline]
17. Backman L, Brandt I, Appelkvist EL, Dallner G. Tissue and subcellular localization of 3-h-cyclosporine A in mice. Pharmacol Toxicol1988; 62: 110–117[Medline]
18. Mason RG, Thomson AW, Whiting PH et al. Cyclosporine induced fetotoxity in the rat. Transplantation1985; 39: 9[ISI][Medline]
19. Murirhead N, Sabharwal AR, Reider MJ et al. The outcome of pregnancy following renal transplantation–the experience of a single center. Transplantation1992; 54: 429–432[Medline]
20. Lindheimer MD, Katz AI. Pregnancy in the renal transplant patients. Am J Kidney Dis1992; 19: 173–176[ISI][Medline]
21. Kaniz A, Harabacz I, Cowirick IS et al. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation2000; 70: 1718–1721[ISI][Medline]
22. Pergola PE, Kancharla A, Riley DJ. Kidney transplantation during the first trimester of pregnancy: immunosuppression with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone. Transplantation2001; 71: 994–997[ISI][Medline]
23. Eisenberg JA, Armenti VT, Mc Grovy CH et al. National transplantation pregnancy registry (NTPR): Use of muromonab-CD3 (OKT3) during pregnancy in female transplant recipients. Am Soc Transplant Phys1997; 20: 108
24. Lindheimer MD, Davison JM, Katz AI. The kidney and hypertension in pregnancy: twenty exciting years. Semin Nephrol2001; 21: 173–189[ISI][Medline]
25. Dynder SW, Cardwell MS. Neuromuscular blockade with magnesium sulfate and nifedipine. Am J Obstet Gynecol1988; 161: 35–36
26. Pryde PG, Sedman AB, Nugent CE, Barr M Jr. Angiotensin converting enzyme inhibitor fetopathy. J Am Soc Nephrol1993; 3: 1575–1582[Abstract]
27. Shotan A, Widerhorn J, Hurst A, Elkayam U. Risks of angiotensin converting enzyme inhibition during pregnancy: experimental and clinical evidence, potential mechanisms and recommendations for use. Am J Med1994; 96: 451–456[ISI][Medline]
28. Davison JM. Pregnancy in renal allograft recipients: prognosis and management. Clin Obstet Gynecol1994; 8: 501–525
29. Andrew EB, Yankaskas BC, Cordero JF, Schoeffler K, Hampp S. Acylovir in pregnancy registry: six years experience. Obstet Gynecol1992; 79: 7–13
30. Munoz-Flores-Thiagaralan KD, Easterling T, Davis C, Bond EF. Breast-feeding by a cyclosporine-treated mother. Obstet Gynecol2001; 97: 816–818