Воздействие Renvela на пациентов с хроническим заболеванием почек в Соединенных Штатах: экспертное интервью Jose Arruda, MD

Medscape: Какое значение для лечения диализных пациентов будет иметь недавнее поступление в призводство Renvela в США – и ожидаемое вскоре поступление его в производлство во всем мире?

Jose Arruda, MD: Появление Renvela поможет пациентам с ХПН, находящимся на диализе, так как это – эффективный фосфатбиндер. Он так же эффективен, как Renagel, но, кроме того, он имеет меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Больший процент пациентов будет хорошо переносить это лекарство и не получат проблем с ЖКТ. Renagel – эффективный фосфатбиндер, но некоторыфе пациенты плохо его переносят. Проще говоря, у нас появилась еще одна возможность контролировать фосфаты с меньшим количеством побочных эффектов, чем при испрльзовании sevelamer hydrochloride, и без развития метаболического ацидоза.

Medscape: Какие свойства Renvela, по Вашему мнению, делает ее более подходящей для диализных пациентов, чем доступные ныне фосфатбиндеры?

Dr. Arruda: Я полагаю, что sevelamer hydrochloride и sevelamer carbonate – хорошие фосфатбиндеры, потому что в их основе нет металлов. Использование алюминия и кальция как связывателей фосфора приводят к целому ряду проблем. Алюминий вызывал диализное слабоумие и заболевания костей. Затем в течение многих лет мы использовали большие дозы кальция. Карбонат или ацитат кальция в больших дозах приводил к гипокальцемии и кальцификации сосудов. Я думаю, что Renagel, как было показано, не вызывает кальцификации и/или гипокальцемии, потому что полимер sevelamer связывает фосфаты, но не всасывается. Это самое важное. В то время как фосфатбиндеры, основанные на металлах, могут всасываться, sevelamer hydrochloride и sevelamer carbonate не всасываются.

Главная разница между sevelamer carbonate и sevelamer hydrochloride состоит в том, что хлорид в этой ионообменной смоле  - в севеламере заменен на бикарбонат. Это единственая разница. На sevelamer hydrochloride у некоторых пациентов развивается метаболический ацидоз, так как в кишечнике хлорид заменяется на бикарбонат. Вы получаете хлорид, но вы теряете бикарбонат. Метаболический ацидоз наблюдался у некоторых пациентов, получавших sevelamer hydrochloride.  Действительно, serum bicarbonate поднимается только на 1.3 mEq/L. Метаболический ацидоз, как полагают, приводит к заболеванию костей и бнлковой недостаточности. Некоторые пациенты, потребляющие большое количество протеина, также испытывают значительную нагрузку фосфатами, и у ниих может развиваться более тяжелый ацидоз, который можно предотвратить с помощью sevelamer carbonate.

Фосфатбиндеры в настоящее время используются только при лечении пациентов с хронической почечной недотаточностью (ХПН) на диализе. Они не одобрены для пациентов с ХПН в преддиализный период. Многие нефрологи полагают, что пациенты на третьей, и точно на четвертой стадии должны получать фосфатбиндеры. Как только [US Food and Drug Administration] FDA одобрит такое использование связывателей, я полагаю, что Renvela получит дополнительную возможность предотвращать ацидоз. Это будет дополнительным благом, особенно для преддиализных пациентов.

Medscape: Как Вы думаете, все ли связыватели фосфора созданы равными, или связыватели, основанные на sevelamer, такие, как Renvela, обеспечивают дополнительную пользу по сравнению со связывателями, основанными на кальции?

Dr. Arruda: Я твердо убежден, что не все биндеры созданы равными. Конечно, все они могут эффективно связывать фосфаты. На самом деле, я полагаю, что, если подобрать верную дозу, все фосфатбиндеры уменьшают фосфаты сыворотки до одного и того же уровня, и надо только верно подобрать дозу, но что касается побочных эффектов биндеров, я считаю, что разница существенна. Например, мы уже говорили о проблеме алюминия и осложнениях алюминия, от которого сейчас полностью отказались, за исключением кратковременной экстренной терапии. Национальный Нефрологический Фонд, посредством инструкций KDOQI, выпустил очень полезные рекомендации относительно количества кальция, которое можно использовать. Можно принимать не более 1,5 г элементарного кальция за один прием, плюс 0,5 г в пище. Общее количество элементарного кальция для большинства пациентов не должно превышать 2 г. Если же посмотреть на количество кальция, поступающее в организм пациента с кальциевыми биндерами, то это примерно 4 таблетки карбоната кальция по 1 г или 9 таблеток ацетата кальция. Основание для этих рекомендаций – частые случаи гиперкальцемии у пациентов, получающих кальциевые биндеры.

Проводились исследования по сравнению sevelamer hydrochloride с карбонатом и ацетатом кальция, и они ясно показали, что развитие гиперкальцемии значительно чаще при приеме кальциевых связывателей, нежели при приеме Renagel, sevelamer hydrochloride, и поэтому sevelamer hydrochloride, а теперь sevelamer carbonate – это правильный выбор. Они уменьшат количество случаев гиперкальцемии и уровень кальцификации. Существуют новые данные, указывающие на то, что развитие кальцификации увеличивает смертность среди диализных пациентов.

Medscape: Основываясь на Вашем нынешнем обширном опыте работы с Renvela, какой совет по использованию этого нового инструмента контроля уровня serum phosphorus дали бы Вы практикующим врачам?

Dr. Arruda: Ну, прежде всего надо пояснить, что у меня обширный опыт работы с sevelamer hydrochloride. Наш опыт с Renvela только начинается, потому что только что была одобрена нашим формулярным комитетом и агентствами, которые платят за лекарства. Так как теперь мы получили одобрение, мы начали использовать Renvela. Я думаю, этот опыт будет аналогичен опыту с sevelamer hydrochloride. Мой изначальный подход к этим пациентам – каждому пациенту, впервые поступившему на диализ, сразу давать Renvela, и постепенно переводить пациентов, получающих sevelamer hydrochloride, на sevelamer carbonate. Я начну с пациентов, которые, по тем или иным причинам, плохо переносят sevelamer hydrochloride или lanthanum carbonate, или имеют осложнения со стороны ЖКТ.

Medscape: Как бы Вы охарактеризовали существующий набор сведений о sevelamer, и как проводимые сейчас дополнительные клинические испытания повлияют на наши знания?

Dr. Arruda: Для sevelamer hydrochloride было проведено три важных испытания. Первое испытание было целевым испытанием, целью которого было пронаблюдать за развитием сосудистой кальцификации у пациентов, проходящих диализ.  Пациенты, проходившие диализ в течение различных периодов времени, были протестированы на electron beam computerized tomography [EBCT], чтобы определить степень сосудистой кальцификации. Затем они были случайным образом разделены на две группы, и одна получала sevelamer hydrochloride, а другая – кальций. Они проходили измерения уровня кальцификаци в течение одного года; оба лекарства оказались одинаково эффективными для контроля уровня serum phosphate. Это исследование показало значительный рост сосудистой кальцификации у пациентов, которых лечили кальцием. Однако у пациентов, которых лечили с помощью sevelamer hydrochloride, уровень кальцификации изменился очень незначительно. Уровень кальцификации у пациентов, получавших кальций, был статистически значительно больше, чем у пациентов, получавших sevelamer hydrochloride. Это было первое исследование, которое показало, что можно предотвратить развитие кальцификации у диализных пациентов. Вспомним, что пациенты, начиная проходить диализ, уже имеют значительную степень кальцификации, которая имеет тенденцию расти, и этот рост можно предотвратить с помощью sevelamer hydrochloride.

Другое важное исследование называется RIND, оно было проведено для Renagel на пациентах, начавших получать диализ, то есть вместо того, чтобы брать пациентов, которые уже находились на диализе в течение различных периодов, ученые исследовали лишь пациентов, которые только что поступили на диализ. Им случайным образом давали либо кальций, либо Renagel. EBCT было проведено перед исследованием и после него. Исследование состояло из двух частей: первая часть включала исследование уровня, преобладания и развития кальцификации у пациентов, получавших кальций, по сравнению с теми, кто получал Renagel. Вторая часть исследования призвана была оценить уровень смертности. Через 18 месяцев, в течение которых каждая группа пациентов получала свои препараты, был измерен уровень смертности. Исследование выявило две важные закономерности. Одна состояла в том, что кальцификация была выше у пациентов, получавших кальций, по сравнеию с теми, кто получал sevelamer. Это первое исследование, показавшее корелляцию между уровнем кальцификации и количеством смертельных исходов. Чем выше был уровень кальцификации, тем выше оказалась вероятность того, что пациент умрет. Интересен тот факт, что это исследование впервые показало, что у 15% пациентов сосудистая кальцификация не развивается, но причины, по которым она не развивается, остаются неясными. Пациенты были под наблюдением всего 60 месяцев. Наблюдалась значительная разница между пациентами, получавшими кальций, и теми, кто получал sevelamer hydrochloride. Уровень смертности был значительно выше среди пациентов, получавших кальций, по сравнению с теми, кто получал sevelamer hydrochloride. Ограниченность исследования обуславливалась тем, что количество пациентов в каждой группе было относительно небольшим (примерно 60 пациентов) и что они были относительно молодыми.

Третье исследование, которое я считаю очень важным -- DCOR, что расшифровывается как Dialysis Clinical Outcomes Revisited (Клиническое Исследование Исходов Диализа). Это было полицентрическое, open-label, randomized исследование. Оно проводилось на пациентах, которые получали диализ в течение различных промежутков времени. Их случайным образом разделили на равные группы и стали давать им кальций или sevelamer. Пациенты находились под наблюдением примерно четыре года. В каждую группу было набрано примерно тысяча пациентов. Первичной направленностью исследования была смертность по всем возможным причинам, а вторичной – специфические причины смерти, такие как сердечно-сосудистые заболевания, инфекции и другии причины, а также госпитализации по любым причинам. Статистической разницы между sevelamer hydrochloride и кальцием по количеству смертей вообще не было. Иными словами, по своей первичной цели исследование дало отрицательный результат. Однако, если посмотреть на группу пациентов, выявятся две возможные причины такого результата. Исследование включало примерно 1050 пациентов на кальции и 1053 пациентов на sevelamer. К концу первого года, более 300 пациентов из каждой группы выпали из исследования. Через два года из каждой группы выпало уже 430 и 439 пациентов соответственно. Для пациентов, прооходивших лечение более двух лет, возникало различие в пользу sevelamer hydrochloride по сравнению с кальцием, но это различие не было статистически значимым, так как на третий год в кальциевой группе остался 161 пациент, а в группе, получавшей sevelamer -- 196 пациент. Исследование прекратилось примерно через 36-42 месяцев, и количество пациентов, которых можно было исследовать между третьим и четвертым годом, значительно уменьшилось по сравнению с началом. Другой проблемой было то, что уровень смертности был ниже, чем ожидалось изначально, и это уменьшило количество пациентов, на примере которых можно было бы увидеть разницу. Однако исследование показало значительную разницу в общей смертности, смертности по любым причинам, у пациентов старше 65 лет: P < .02. Это различие не наблюдалось у пациентов младше 65 лет. Этот анализ был подвергнут критике, так как утверждали, что если испытания не достигли своей основной цели, они не действительны и для анализа иных целей. Однако, задумывая это исследование, еще до его начала, авторы четко обозначали, что они будут наблюдать за реакцией на лечение, учитывая определенные различия, включая расу, возраст (точнее – возраст до 65 лет или старше 65 лет), пол, наличие диабета, изначальную причину развития терминальной почечной недостаточности, и сколько лет больной находился на диализе, иными словами, диализный стаж. Я считаю, что были получены значимые результаты, поскольку выделение специфических групп пациентов было заранее предусмотрено в формулировке метода, и поэтому я считаю, что полученные результаты значимы для группы пациентов старше 65 лет.

Я упомянул эти три исследования, чтобы показать, что sevelamer hydrochloride – единственный биндер, который мжет преодолеть возрастную смертность и кальцификацию как ее возможную причину. Для других биндеров есть данные, показывающие, что более низкий serum phosphate и снижение serum phosphate уменьшает вторичный hyperparathyroidism и заболевания костей, но других данных для них нет.

Medscape: Учитывая глобальные ограничения, накладываемые ХПН, и тяжкие страдания, которые она приносит пациенту, затрагивая множество систем органов, имеет ли sevelamer другие, так называемые плейотропные эффекты, которые положительно влияют на сердце, кости и другие системы организма?

Dr. Arruda: На этот вопрос очень трудно ответить, но если бы я сказал «да», многие поверили бы, что sevelamer имеет плейотропное воздействие на другие органы. Я полагаю, это было показано в ходе экспериментов над животными, но клинических свидетельств пока еще нет.

Medscape: Genzyme сейчас спорит с FDA относительно возможного распространения использования Renvela на лечение гиперфосфатемических пациентов с ХПН, еще не получающих диализ. Как Вы полагаете, какую пользу могло бы принести это возможное распространение для общего лечения больных с ХПН?

Dr. Arruda: Я считаю, что очень важно лечить вторичный гиперпаратиреоидизм еще до начала  диализа. Развитие вторичного гиперпаратиреоидизма начинается в самом начале диализа. Большинство пациентов на третьей стадии уже имеют повышенный уровень паратиреоидного гармона (PTH), хотя уровень фосфата и кальция  сыворотки у них в норме. Это так называемая «гипотеза расплаты», вот такой термин сейчас придумали. У вас сохраняется нормальный уровень serum phosphate и serum calcium, но цена, которую вы за это платите – вторичный гиперпаратиреоидизм. Иными словами, PTH сыворотки повышается, чтобы сохранить нормальный фосффат сыворотки и кальций. Я полагаю, что необходимо предотвращать вторичный гиперпаратиреоидизм. Необходимо предотвращать вторичный гиперпаратиреоидизм и заболевания костей, но сейчас наблюдения показывают, что если не понижать уровень фосфата сыворотки, фосфат начинает повышаться, и это приводит к сосудистой кальцификации.

Исследование, опубликованное недавно в Kidney International Руссо и коллегами, рассматривало додиализных пациентов с ХПН 3-5 стадии. Они изучили примерно 90 итальянских пациентов, которые были случайным образом разбиты на три группы: низкофосфатная диета, низкофосфатная диета плюс карбонат кальция и низкофосфатная диета плюс sevelamer hydrochloride. Они прошли EBCT в начале исследования и в конце, то есть примерно через два года. В конце исследования кальцификация развилась и у пациентов, получавших низкофосфатную диету, и у пациентов, получавших кальций, но у группы, получавшей sevelamer hydrochloride, уровень кальцификации не повысился. Эти данные были позднее проанализированы – был рассмотрен чистый рост  кальцификации к концу исследования. Чистый рост кальцификации был значительно выше у группы, получавшей низкофосфатную диету и у группы, получавшей кальций, по сравнению с группой, получавшей sevelamer hydrochloride. Не надо впадать в упрощение и говорить, что только кальций повинен в сосудистой кальцификации – сейчас мы знаем, что есть несколько факторов, влияющих на кальцификацию: кальций, фосфаты и PTH способствуют кальцификации, в то время как другие факторы, такие как фетуин, пирофосфаты и другие, препятствуют кальцификации. Чтобы не вдаваться в подробности, у нас нет свидетельств того, что кальций, PTH и фосфаты влияют на кальцификацию. Сосудистые мускульные клетки трансформируются в osteoclasts, и затем эти клетки способствуют дальнейшей кальцификации. И как мы говорили ранее, большой процент пациентов, приходящих на диализ, уже имеют кальцификацию с EBCT "счетом"от 200 до 400. Вспомним, что исследование RIND показало, что чем выше сосудистая кальцификация к началу диализа, тем выше смертность.

FDA пригласила все три компании представить данные о потенциальном благоприятном воздействии контроля фосфатов на додиализных пациентов. Основная польза, которую  Renvela принесет пациентам, состоит в том, что большинство пациентов на третьей и четвертой стадии ХПН имеют низкий бикарбонат, а особенно на пятой стадии. Рекомендации KDOQI гласят, что уровень бикарбоната сыворотки менее 22 mEq/L имеет для пациентов фатальные последствия.. Метаболический ацидоз сам по себе может вызывать заболевания костей, и также может влиять на катаболизм белка. Поэтому лечение этих пациентов с помощью sevelamer carbonate может контролировать фосфат сыворотки и предотвратит развитие метаболического ацидоза.

Я думаю, что нефрологи, которые сейчас лечат пациентов, страдающих ХПН на поздней третьей и четвертой стадии, получат новое средство управления фосфатом сыворотки, которое в то же время предотвратит ацидоз. Я думаю, что рынок фосфат-биндеров значительно расширится, если появится возможность предотвратить сосудистую кальцификацию. Я полагаю, что сейчас проводятся исследования, которые увеличат эффективность фосфат-биндеров на четвертой стадии ХПН.

Medscape: Как Вы полагаете, будет ли Renvela в конце концов работать вместе с doxercalciferol, которым сейчас лечат пациентов с ХПН?

Dr. Arruda: Это очень важный вопрос, ибо я полагаю, что лечение вторичного гиперпаратиреоидизма включает в себя контроль  фосфатов сыворотки. Управление фосфатом сыворотки  сам по себе может быть недостаточным, чтобы снизить PTH до нужной точки. Нужно использовать аналоги витамина Д, такие как doxercalciferol или paricalcitol, каким бы ни был ваш опыт, вместо calcitriol, потому что calcitriol может вызывать гиперкалциемию. Гиперкальциемия развивается у значительной доли пациентов, принимающих calcitriol. Доля гиперкальциемии на doxercalciferol или paricalcitol -- около 2%, при 30% у пациентов, принимающих calcitriol. Кроме предотвращения  гиперкальциемии, эти новые аналоги витамина Д предотвращают вторичный гиперпаратиреоидизм двумя способами. Один – усиление всасывания кальция, повышение уровня кальция и, соответственно, подавление PTH. Дополнительный механизм – связывание паратироидных рецепторов снижает синтез мессенджера RNA для PTH. Они эффективнее для контроля PTH, так как больше связаны с паратироидными рецепторами, чем с кишечными рецепторами, поэтому на них бывает меньше случаев гиперкальциемии.

Было проведено два ретроспективных исследования уровня смертности пациентов, прнимающих paricalcitol или doxercalciferol. Оба эти исследования, хотя и были ретроспективными, ясно показали уменьшение уровня смертности на 25% на аналогах doxercalciferol и paricalcitol по сравнению с calcitriol. Я думаю, сейчас есть тенденция не использовать calcitriol иначе как при тяжелой гипокальциемии, и использование вместо него аналогов уменьшает уровень смертности у диализных пациентов. Эти исследования критиковали за их ретроспективность, но я сомневаюсь, что будут проспективные исследования, потому что совет, защищающий подвергающихся исследованию пациентов, вряд ли одобрит такой эксперимент. Эффективность этих аналогов в контроле гиперпаратиреоидизма и уменьшении смертности приведет к использованию сочетания Renvela и doxercalciferol или paricalcitol для лечения вторичного гиперпаратиреоидизма и уменьшения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Это уже сделали для пациентов с пятой стадией ХПН на диализе. Это, вероятно, будет распространено на пациентов с четвертой стадией ХПН, для которой doxercalciferol уже одобрен для лечения вторичного hyperparathyroidism. И, как мы говорили ранее, Renvela и другие фосфат-биндеры сейчас рассматриваются FDA, но еще не одобрены для лечения повыщенного фосфата сыворотки у додиализных пациентов.